蛋白质组学能改善我们对抑郁症缓解的预测吗?

重性抑郁症(MDD)的一个重要特征是，患者之间的症状可能会有很大差异。此外，治疗成功与否与患者有关，20-25%的重性抑郁症患者有发展为慢性抑郁症的风险。

因此，最近的研究试图找到可指导治疗决策并帮助我们预测治疗结果的生物标志物。研究人员希望，通过针对患者，特别是高危患者量身定制治疗方案，可以提高缓解率。

众所周知，慢性抑郁症与一系列特定症状有关，包括:

症状持续时间更长，严重程度加重，发病年龄早；

神经质水平较高，外向性和尽责性较低；

各种炎症标志物，低水平的维生素D，代谢综合征和较低的皮质醇唤醒反应。

然而，先前试图预测个体治疗反应的研究并不是很成功。因此，Habets等人(2023)使用多组学数据(脂质代谢组学、蛋白质组学、转录组学和遗传学)、人口统计学、生理和临床数据，结合非线性预测方法，来捕捉MDD复杂的病理生理。作者建立了不同的预测模型，并评估了每种模型对两年后重性抑郁症缓解的预测效果。

方法

804名来自荷兰抑郁与焦虑研究(NESDA)的参与者被纳入研究。所有参与者在入组6个月前通过综合国际诊断访谈(CIDI)进行抑郁或心境恶劣诊断，并在2年随访时再次使用相同的工具进行评估。

除了抑郁症状严重程度等常规临床数据外，还收集了蛋白质组学(n=611)、脂质代谢组学(n=790)、转录组学(n=669)和遗传数据(n=701)。对于每组数据，使用交叉验证的非线性技术(称为XGBoost)单独训练一个预测模型。这意味着该模型在数据的子集上反复训练，并对遗漏的数据进行评估，以检测该模型对未见数据的泛化能力。然后，使用临床数据和每个组学数据集的组合以及所有数据集的组合来训练其他模型。

在单独的测试集(占总样本的20%)中，通过受试者工作特征曲线下面积(AUROC)评估预测模型的性能。AUROC是衡量执行预测的程度，其中0.5相当于猜测，1表示强预测(即高灵敏度和特异性)。

为了测试每个变量在预测能力方面的重要性，对蛋白质组学以及临床数据模型进行了SHAP分析。最后，四名临床精神病学家被要求根据10或17个临床变量预测200名患者缓解的可能性。

结果

1、所有模型的准确率都高于随机水平。然而，仅基于多基因风险评分(PRS)的模型(一种用于计算具有某种结果的遗传风险的技术)偏向于假阴性分类。这意味着该模型倾向于错误地将处于缓解期的个体归类为抑郁症患者。用蛋白质组学数据训练的模型AUROC最高，为0.67。

2、其次是基于10个临床变量的最佳模型(AUROC = 0.63)。这些指标包括年龄、性别、受教育年限、抑郁症状严重程度(通过抑郁症状自我报告量IDS-SR以连续和分类的方式测量)和五个人格维度。

3、基于63个临床变量的模型并没有比基于10个变量的模型表现得更好。

组学与临床数据的结合

当将临床信息添加到组学数据集时，这些模型的表现都优于仅包含组学数据的单个模型。结合临床和蛋白质组学数据的AUROC最高，为0.78。这也是与单个数据集相比，发现性能差异显著的唯一数据集组合(p<0.05)。有趣的是，所有模式加在一起的AUROC仅为0.70。

当使用线性预测模型时，仅基于蛋白质组学数据的模型预测性能较差。此外，将蛋白质组学数据添加到临床数据中并没有提高预测性能。

变量重要性分析

在两种模型(单独蛋白质组学和蛋白质组学+临床数据)中，纤维蛋白原显示出最高的可变重要性。从临床数据来看，在单独临床数据和蛋白质组学+临床数据的模型中，基线时的症状严重程度被认为是最重要的。

蛋白质-蛋白质相互作用网络和途径富集分析也分别计算了蛋白质组学变量，这些变量被认为对两种模型的预测都很重要。发现了参与炎症反应和脂质代谢的网络。这些网络表明，与白细胞介素10信号传导、趋化因子信号传导、胆固醇酯化和胆固醇逆向转运相关的途径，对预测缓解结果最重要。

临床医生对缓解的预测

为了进行比较，临床医生被要求根据临床数据预测200名患者的缓解状态。临床医生的评分显示，平均准确率较低，为0.51。有趣的是，提供更多的临床变量信息只略微提高了预测的准确性(0.55)。

使用相同临床数据训练的两种预测模型都优于人类评分者(AUROC分别为0.63和0.65)。

结论

这项研究表明，在临床数据中添加蛋白质组学数据可以提高两年后抑郁症缓解模型预测的准确性。这表明有可能找到与该疾病相关的生物标志物。

作者的结论是：基线时症状严重程度、个性特征以及免疫和脂质代谢相关蛋白的综合特征，可以预测2年内重性抑郁症的缓解。

对于研究人员来说，最好的组学数据集是蛋白质组学。大多数情况下，使用转录组学或基因组学数据，因为它们很容易测量，并且相对具有成本效益。相比之下，蛋白质组测量并不常见。在免疫精神病学研究中，通常只测量少数免疫标志物的蛋白质浓度（例如白细胞介素（IL）1 alpha、IL-6、肿瘤坏死因子alpha或C-反应蛋白）。

对于临床医生来说，这项研究表明生物标志物数据是有价值的。当蛋白质组学被添加到临床数据中时，预测的准确性会大大提高。尽管71%的平均准确率对于临床应用来说仍然太低，但这个模型的表现仍然优于临床医生自己的预测。

这项研究可以被视为一个起点，强调哪些数据类型对机器学习模型最有帮助，并在临床试验中进行测试，从而帮助临床医生更好预测治疗反应。

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参考文献

Habets PC,et al. Multimodal Data Integration Advances Longitudinal Prediction of the Naturalistic Course of Depression and Reveals a Multimodal Signature of Remission During 2-Year Follow-up. Biol Psychiatry. 2023 Dec 15;94(12):948-958. 

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